ตอนข้ออักเสบรูมาตอยด์กับเกณฑ์การวินิจฉัยโรคที่หายไป (1)

หลังจากที่เข้าใจพื้นฐานของ classification criteria กันจากตอนที่แล้ว…ก็ต้องมาคุยกันต่ออีกยาวถึงสิ่งที่ซ่อนเร้นในนั้น

ยังจำได้ใช่มั๊ยที่ว่า classification criteria นั้นเป็นเครื่องมือที่ถูกประดิษฐ์ขึ้นให้เราได้ homogeneous phenotype แต่สิ่งที่ต่างกันไปในรายละเอียดของแต่ละอัน…ก็คือจุดประสงค์ที่แท้จริงที่มันถูกทำขึ้นมาต่างหาก

ในแต่ละครั้งที่มีการคิดค้น classification criteria มาง่ายที่สุดก็คือคัดเลือกอาการที่เป็น common หรือ unique features ของ phenotype โรคที่เราสนใจขึ้นมาแล้วมาเทียบกับสิ่งที่เรียกว่า “gold standard” เพื่อดูว่า classification criteria นั้นมี sensitivity และ specificity เท่าไหร่ในการจำแนกโรค (classify ได้ถูกหรือผิดเท่าไหร่)

ในโรคที่เรายังไม่รู้ pathogenesis ที่แน่ชัด แถมยังมี heterogeneity ได้หลากหลายสุดๆ สิ่งที่ยากก็คือ “gold standard” ที่เอามาเทียบ…เราจะใช้อะไรมาเป็นตัวนิยามความเป็นมันดีหล่ะ ในเมื่อของโรคส่วนใหญ่ทางรูมาโตมันไม่มีสิ่งใดเพียงสิ่งหนึ่งที่สามารถใช้เป็น diagnostic markers ได้อย่างถูกต้องและแม่นยำ (ไม่ว่าจะเป็น pathognomonic features, lab, imaging, pathology)  สุดท้ายก็มักจะมาจบด้วย “expert opinion” ซึ่งเป็น Rheumatologist อยู่ใน field นั้นๆ ที่คอยมาตัดสินว่านี่คือเหมือนและนี่คือไม่เหมือน…ตรงนี้ผมชอบเรียกมันว่า “reference standard” มากกว่า

###

ก่อนจะเข้าสู่ classification criteria for RA ขอขั้นด้วยข้อมูลพื้นฐานที่ควรรู้ก่อนซักครู่

Capture

Natural history ของตัวโรค (ณ ความรู้ปัจจุบัน) ประกอบด้วยเหตุการณ์ที่อาจจะเกิดต่อเนื่องหรือพร้อมกันดังนี้ (ข้อมูลส่วนใหญ่มาจากกลุ่มที่เป็น seropositive RA)

  1. เมื่อคนที่มี genetic predisposition ต่อการเกิดโรคได้รับการกระตุ้นด้วย environmental exposure ที่สัมพันธ์กับตัวโรคก็จะก่อให้เกิดภาวะ autoimmunity (ACPAs , RF และ anti-modified proteins Ab ตัวอื่นๆ) ขึ้นโดยที่ยังไม่มีอาการแสดงใดๆ ถึงตรงนี้ก็จะสิ้นสุดเหตุการณ์ใน preclinical phase
  2. จากนั้นสิ่งที่เกิดใน clinical phase เริ่มต้นจากการที่เริ่มมี symptoms ในที่นี้หมายถึงอาการปวดข้อ (arthralgia) โดยที่ยังไม่มี clinical synovitis (ให้เข้าใจว่า definition ของ synovitis ส่วนใหญ่หมายถึง swollen joint) หลังจากนั้นอาการของ joint inflammation ยิ่งเด่นชัดขึ้นเรื่อยๆจนเกิด clinical synovitis โดยที่อาการยังไม่จำเพาะกับโรคใดโรคหนึ่ง ตรงนี้เราเรียกว่า #Undiffentiatedarthritis #UA หลังจากนั้นเมื่อเวลาผ่านไปอาการต่างๆจึงชัดเจนขึ้นจนคนไข้ถูกวินิจฉัยว่าเป็น #Rheumatoidarthritis #RA โดยมี phenotype ที่เป็นผลลัพธ์มาจาก joint inflammation และ joint destruction
  3. ในปัจจุบันความรู้เรื่องรอยต่อระหว่าง transitional period ระหว่างการเปลี่ยนจาก preclinical phase เป็น clinical phase ยังค่อนข้างจำกัด โดยพบว่า autoimmunity เพียงอย่างเดียวไม่เพียงพอที่ทำให้คนไข้เกิด RA ได้ อาจจะมี second hits บางอย่างเข้ามาเกี่ยวข้อง

** สำหรับคนที่สนใจ pathogenesis of RA แนะนำตามไปอ่านเพิ่มเติม: 1. The Pathogenesis of Rheumatoid Arthritis, 2. The immunopathogenesis of seropositive rheumatoid arthritis: from triggering to targeting, 3. Immunopathogenesis of Rheumatoid Arthritis **

โดยข้อมูลใน clinical phase ส่วนใหญ่ได้มาจาก prospective cohort ของ Rheumatology/RA clinic ต่างๆทั่วโลกโดยเฉพาะอย่างยิ่งข้อมูลที่ได้จาก early arthritis cohorts (EACs) ที่มีการ include คนไข้ที่มีอาการของ early inflammatory arthritis จาก center ต่างๆทั้งใน GP/General rheum clinic เข้าสู่ EACs โดยมี enrollment criteria ที่กำหนดแตกต่างกันไป (ข้อกำหนดเรื่องของเกณฑ์ 1.minimum swollen joint count (SJC)  2.maximum duration of symptoms 3.ข้อกำหนดพิเศษอื่นๆ) – ข้อมูลของ characteristics ต่างๆของคนไข้ที่เข้าศึกษาใน EACs เหล่านี้จะช่วยทำให้เราเข้าใจมากขึ้นว่า biomarkers ใด (clinical, lab, imaging) ที่ช่วยทำนายว่าคนไข้ arthralgia หรือ UA คนไหนที่จะมีโอกาสเกิด RA  และที่สำคัญเป็นรากฐานในการพัฒนา classification criteria ที่เราใช้กันอีกด้วย

###

พูดมาตั้งนานเรามาเริ่มเข้าสู่ความเป็นมาของ classification criteria for RA เลยก็แล้วกัน (ถึงแม้ว่าในอดีตจะมี criteria มาก่อนหน้านี้ แต่โดยหลักๆจะพูดถึงเฉพาะ The 1987 ARA classification criteria for RA และ The 2010 ACR/EULAR classification criteria for RA)

Capture

The 1987 ARA classification criteria for RA

  • classification criteria นี้ถูกสร้างขึ้นโดยเนื่องจากข้อจำกัดของ criteria ก่อนหน้าที่มีความละเอียดซับซ้อนมากเนื่องจากมีเกณฑ์ทั้งหมด 11 ข้อ และ set of exclusion criteria อีกต่างหากที่กำหนดไว้ชัดเจนทำให้ยากในการนำไปใช้  นอกจากนี้ในเวลานั้นก็เริ่มมีความรู้เข้าใจของโรค RA และข้อแตกต่างจากโรค arthritis อื่นๆมีมากขึ้น
  • ข้อมูลทั้งหมดได้จากเคส RA และ non-RA rheumatic diseases อื่นๆมาเปรียบเทียบโดยมี expert opinion เป็น reference standard โดยประเมินว่าคนที่น่าจะเป็นหรือไม่เป็น RA โดยเทียบความแน่ใจโดยใช้ 10-cm scale จากนั้นเลือก data ทั้งจาก criteria ก่อนหน้าและความเห็นของ subcommittee มาวิเคราะห์เพื่อเลือก set ของ data ที่ดีที่สุดในการ classify RA
  • Criteria ใหม่ที่ได้จึงประกอบด้วย 7 ข้อตามรูปเป็น clinical data (1-5), Serology (6), Imaging (7) โดยคนไข้จะถูก classified ว่าเป็น RA ก็ต่อเมื่อครบเกณฑ์อย่างน้อยเท่ากับ 4 ข้อ
  • ข้อจำกัด: เนื่องจากข้อมูลคนไข้ RA ที่นำมาใช้ตอนสร้าง criteria (disease duration เฉลี่ยอยู่ที่ประมาณ 8 ปี)  เป็นคนไข้กลุ่มที่เรียกว่า “established RA” คือมีอาการแสดงที่ค่อนข้างชัดเจนแล้ว มี features หลายอย่างที่พบใน longstanding RA ทั้ง bone erosion และ rheumatoid nodules ทำให้คนไข้ RA ที่มีอาการระยะแรกๆของ clinical phase หรือกลุ่มที่เรียกว่า “early RA” นั้นไม่ถูก classify ว่าเป็น RA ตามเกณฑ์ของ The 1987 ARA classification criteria for RA

CaptureCapture

The 2010 ACR/EULAR classification criteria for RA

  • ด้วยข้อจำกัดของ The 1987 ARA classification criteria for RA ข้างต้น รวมกับแนวทางของแพทย์ที่ใช้ DMARDs มากขึ้น, ความรู้ใหม่ๆที่พบว่ายิ่งเรารักษา RA ในระยะแรกๆ ยิ่งช่วยลด joint inflammation ชะลอการเกิด joint destruction และ disability ได้ดีกว่า ทำให้จุดประสงค์การพัฒนา criteria ใหม่คือเพื่อที่จะ classify ในคนไข้กลุ่มที่เป็น early RA ให้เราได้ศึกษาในการอนาคต
  • เนื่องด้วยความเป็น early RA นี่เองที่ phenotypic features ก็อาจจะไม่ได้ชัดเจนเท่ากับกลุ่ม established RA ทำให้การสร้าง classification criteria ซึ่งต้องเลือก reference standard ที่เหมาะสมนั้น จะมาให้เลือกว่ามั่นใจหรือไม่มั่นใจว่าเป็น RA เหมือนแบบเก่าคงไม่ได้
  • จากเหตุผลทำนองที่ว่า the earlier DMARD treatment, the better outcome ทำให้ reference standard ที่เหมาะสม (ที่สอดคล้องไปกับแนวทางในการรักษา ณ ขณะนั้น) ถูกกำหนดขึ้น คือ (1) ข้อมูลที่สามารถทำนายของกลุ่ม undiffentiated arthritis (UA) ที่มีโอกาสกลายเป็น chronic และ/หรือ erosive disease (ซึ่งก็คือ RA แบบกรายๆ “developing RA”) (2) ข้อมูลที่สามารถใช้ดูแนวโน้มในการพิจารณาเริ่ม DMARDs (ซึ่งก็เหตุผลมันก็ล้อไปกับข้อ 1)
  • ข้อมูลที่ได้ใน criteria ใหม่นี้มาจากการพัฒนาทั้งหมด 3 phases นั่นคือ (phase 1)  data-driven phase; ข้อมูลที่ได้จากคนไข้ที่ได้จาก EACs  (phase 2) consensus-driven phase; ข้อมูลที่ได้จาก phase 1 นำมาปรับปรุงและเพิ่มเติมโดยใช้เคสสมมติ (phase 3) final phase; ข้อมูลที่ได้จากทั้ง phase 1 และ 2 เพื่อกำหนด weight score และ cut point ที่ดีที่สุดในการ classify RA
  • Criteria ใหม่ที่ได้จึงประกอบด้วย 4 categories ตามรูปที่มี weight score ต่างกันออกไปตามลำดับความสำคัญโดยคนไข้จะถูก classified ว่าเป็น RA ก็ต่อเมื่อครบเกณฑ์อย่างน้อยเท่ากับ 6 คะแนน

Capture

  • ข้อสังเกต: จะเห็นได้ว่ามีการกำหนด target population ทั้งหมด 2 ข้อก่อนจึงจะสามารถใช้ classification criteria นี้ได้และมีผลลัพธ์ที่ได้ออกมาใกล้เคียงกับในการศึกษา ตรงนี้มักถูกมองข้ามไปโดยเฉพาะข้อ 2 ที่ให้ exclude สาเหตุอื่นๆออกไป (แต่ไม่ได้ระบุว่าต้อง exclude อะไรบ้าง และอย่างไร)…และนี่คือหนึ่งในช่องโหว่ของ classification criteria เมื่อถูกนำไปใช้เพื่อวินิจฉัยนั่นเอง เพราะ phenotypic features ตามเกณฑ์ The 2010 ACR/EULAR classification criteria for RA นั้น (ที่ถูกพัฒนามาจากข้อมูลที่ทำนาย RA) ไม่ได้ specific มากต่อ RA เลยถ้าไม่ได้ exclude สาเหตุอื่นๆออกไป

### ขอตัดจบไว้มาต่อ part 2 ###

Related articles:

The american rheumatism association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis

2010 Rheumatoid arthritis classifi cation criteria: an American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative initiative

The need for new classification criteria for rheumatoid arthritis

Advertisements

Leave a Reply

Fill in your details below or click an icon to log in:

WordPress.com Logo

You are commenting using your WordPress.com account. Log Out / Change )

Twitter picture

You are commenting using your Twitter account. Log Out / Change )

Facebook photo

You are commenting using your Facebook account. Log Out / Change )

Google+ photo

You are commenting using your Google+ account. Log Out / Change )

Connecting to %s